Фенэтиламины: И целого мира мало.

Сегодня мы поговорим о таком известном и важном с точки зрения фармакологии классе соединений как фенэтиламины. Данный класс соединений включает в себя сотни различных веществ, обладающих целым спектром интересных свойств – начиная от адреналина, который достаточно широко используется в медицине, заканчивая веществами, чьё действие поистине хтонично и ужасно, например группа 2C**nBOMe, представители которой активны в дозировках менее 1 мг и способны отправить взрослого человека в ад на несколько часов. Главным образом, что стоит отметить, ФЭА активны не только в отношении нервной системы, но и в отношении некоторых других систем организма. Как пример стоит привести тот же адреналин – его введение при анафилактическом шоке оправдано не только с точки зрения патофизологии (предотвращение расширения сосудов, вызванного гистамином), но и с точки зрения патологической биохимии: он тормозит дегрануляцию тучных клеток. Также хорошим примером воздействия ФЭА на остальные системы организма может являться психоделик STP (он же DOM, он же 2,5-диметокси-4-метил-амфетамин) – в дозах, не вызывающих психоактивных эффектов, он проявляет себя как сильнейшее противовоспалительное вещество. Фенэтиламины, наверное, один из немногих классов веществ, которые, будучи впервые обнаружены и охарактеризованы как эндогенные нейромедиаторы, получили широкое распространение в медицине.

Структура фенэтиламина, химическими производными которого является несколько сотен физиологически активных веществ

Человечество познакомилось с чудодейственным и бодрящим действием психостимуляторов довольно давно – замечательное растение под названием эфедра, которая содержит эфедрин, впервые встречается ещё в китайской медицине. Её экстракты применялись для купирования приступов астмы, а в конце 19 века японский химик Нагаи Нагаёси выделил чистый эфедрин. Ну и, недолго думая, первым в мире синтезировал из него метамфетамин по известной, ставшей классической, реакции с красным фосфором и йодом в кислой среде.

Однако, исторически, всё же первым был выделен адреналин. Сначала – в виде «экстракта из венозной крови, выходящей из надпочечников», и уже позже – в кристаллическом виде. Стоит также отметить, что исследование физиологических эффектов адреналина началось ещё на первой стадии, а на второй, когда в распоряжении исследователей оказалось чистое вещество, опыты приобрели более конкретные результаты. В начале 20 века, физиолог Томас Эллиотт впервые высказал идею химической природы нервного импульса. Он проводил опыты с никотином и адреналином, в результате которых он высказал предположения о существовании, например, везикулярного пула нейромедиаторов («Адреналин может являться химическим стимулом, который высвобождается каждый раз, как только нервный импульс достигает периферического нейрона»), существование которого будет доказано лишь спустя 50 лет.

Публикация Эллиотта, которая определила всё развитие нейрохимии на десятилетия вперёд

Первые конкретные доказательства к теории Эллиотта были получены в результате работ Отто Лёви, который, проводя опыты на амфибиях, выделил непосредственно из нервной ткани vagusstoff и acceleransstoff. Структурно vagusstoff, замедлявший ритм сердца, оказался ацетилхолином, а acceleransstoff, ускорявший ритм, – адреналином.

В 30-х годах 20 века начались попытки установить биохимический путь синтеза адреналина, исследования велись до 60х годов, когда перед исследователями предстала ясная и стройная картина биохимии катехоламинов. В процессе исследования, мимоходом, были открыты ДОФА, дофамин, норадреналин и несколько ферментов.

К восьмидесятым годам, когда стали известны некоторые короткоживущие интермедиаты, окончательно формируется современный взгляд на биосинтез и распад основных катехоламинов:

Схема биосинтеза катехоламинов. Довольно удачный вариант, так как указаны кофакторы реакций

Схема распада основных катехоламинов

Стоит также снова упомянуть дофамин. С ним получилась довольно анекдотичная ситуация – он был получен искусственно раньше, чем был обнаружен в организме. А обнаружен дофамин был любимым путём – «Если хочешь узнать как что-то устроено – сломай». В 50х годах во время изучения механизма действия резерпина, который использовался для моделирования симптомов болезни Паркинсона, было обнаружено, что он вызывает снижение количества синаптических везикул, и в нейроне накапливается какое-то неизвестное вещество. Этим веществом оказался дофамин. Позднее, австрийский биохимик Горникевич, во время работы над качественными реакциями на катехоламины, воочию увидел снижение уровня дофамина в экстракте из полосатого тела мозга – по сравнению с ярко-розовым окрашиванием контрольных образцов, образцы мозга больных, имевших при жизни болезнь Паркинсона, давали едва различимое окрашивание.

1970 год, когда Джулиус Аксельрод и фон Эйлер получили нобелевскую премию по физиологии за изучение гуморальной регуляции активности нервных клеток, можно считать чекпойнтом. С этого момента фокус внимания исследователей начал переключаться на рецепторы открытых нейромедиаторов. Но, однако, перед этим стоит упомянуть немного об истории синтетических фенэтиламинов.

Say my name

Официально первым, синтетическим фенэтиламином, является амфетамин, синтезированный румынским химиком Лазарем Эделеану. Вторым подоспел Нагаи Нагаёси, синтезировав метамфетамин из эфедрина. Как и в случае с хорошим вином, научные открытия также являются максимально полезными, когда методики «переоткрываются» кем-нибудь другим.

Амфетамин был забыт до того момента, как в 1927 году Гордон Аллес открыл его замечательные симпатомиметические свойства, а именно – удивительную способность расширять зрачок для осмотра глазного дна. Чуть позже он обратил внимание на странную бодрость пациентов после процедуры. Учёный не был бы учёным, если бы, рискуя своей жизнью и жизнью добровольцев, не предложил бы принять своим коллегам амфетамин перорально. Приняли, повеселели, оценили, описали, опубликовались. Потом их отпустило. Но Аллес на этом не остановился – он также был первым человеком, описавшим свойства МДА (метилендиоксиамфетамина). Ему и этого мало было – этот прото-Шульгин отправился на Таити, где описал активные вещества кавы – кавалактоны.

Meth. Not even once. Метамфетамин Гордон Аллес так и не попробовал.

Второй раз человечество решилось притронуться к амфетамину лишь в 1934 году, когда компания Smith, Kline & French (в наши дни – GSK), решила выпустить его в клиническое применение в качестве противоастматического средства и деконгестанта под маркой «Бензедрин». Пусть слово «деконгестант» не смущает читателя – амфетамин использовался для лечения заложенности носа вплоть до 70х годов. Могу даже привести отрывок из книги Г.В. Столярова «Лекарственные психозы и психотомиметические вещества»:

В части случаев наблюдалась картина выраженного делирия, как, например, у мальчика 7,5 лет, принявшего около 300 мг фенамина в периоде реконвалесценции после фарингита. У больного отмечались обильные зрительные галлюцинации – он видел тысячи красных и зелёных гусениц, «ползающие существа» в углах комнаты, был дезориентирован, возбуждён, испытывал чувство ужаса. Отмечался резкий мидриаз, подъём температуры, нарушение координации движений. Психоз длился менее суток и закончился выздоровлением. (Наблюдение Шенсона)

Естественно, 30-е и 40-е годы не были для человечества спокойными – с приходом ко власти в одной из европейских стран австрийского художника-пейзажиста военные химики получили приказ создать вундерштофф. К счастью, им ничего создавать не пришлось – они просто вновь вспомнили о метамфетамине, выпустив его под маркой «Первитин».

Тубус с первитином.

Панцершоколад с метамфетамином.

Стоит отметить, что на психостимуляторах во время второй мировой войны сидели не только немцы, но и солдаты союзников.

В этой войне также участвовал Александр Фёдорович Шульгин – будучи моряком ВМС США, он получил героическое ранение пальца. Медсестра дала ему стакан апельсинового сока, в котором был плохо размешан сахар, и Александр Фёдорович принял его за снотворное. И что самое поразительное – действительно заснул! Вот как Шульгин сам описывал это случай:

«Приблизительно в тысяче миль от побережья Англии по неизвестной причине на моей левой руке над большим пальцем развилась серьезная инфекция. Локализовавшись в этом необычном месте, она пошла по тканям непосредственно к кости. Это было очень болезненно, так что я стал предметом внимания судового врача нашего судна, нежно именуемого Помощником Язвы. Курс лечения преследовал простую цель: меня было нужно защитить от боли. Как мне сказали, хирургическое вмешательство было в моем случае абсолютно необходимо, однако не было никакой возможности осуществить это в море. Так что состояние моего большого пальца постоянно ухудшалось, как и наш рацион в Ирландском море, пока мы приближались к Англии, и мне регулярно делали скромные инъекции морфия. Так я впервые узнал, как наркотик воздействует на восприятие боли. Человек с иглой прерывал хорошую партию в покер, чтобы спросить, как я себя чувствую. Я смотрел на свой палец и говорил «немного хуже» или «немного лучше» и протягивал руку для очередного укола, а затем снова погружался в перипетии покера. Я знал, что боль не исчезала, и я мог бы с точностью определить ее интенсивность, но она уже не беспокоила меня. Я мог играть в покер, мог прикидывать расклад, мог оценивать карты противника, мог блефовать, выигрывая чаще, чем раньше. Мой палец ужасно болел, но боль не мешала мне. Эта мысль завораживала меня: оказывается, что можно страдать, находиться в агонии, однако толика химического вещества, полученного из собранных где-то цветов мака, может сделать все эти страдания несущественными. Вот что кроется за словами центральная анальгезия. Боль не ослаблена, она не исчезает. Участок воздействия - не большой палец, а, скорее, мозг. Проблема просто больше не вызывает беспокойства. Морфий - просто замечательный наркотик.   Затем прибыла похожая на большое чудище санитарная машина. На ней меня перевезли из Ливерпуля в Уотертаун и вручили армейским врачам в белых халатах. Молоденькая медсестра решила принести мне стакан апельсинового сока, чтобы я утолил свою жажду. Но на дне стакана я разглядел слой нерастворенных белых кристаллов. Я не собирался быть обманутым сухопутными крысами! Очевидно, сок был искушенным прикрытием для какого-то жуткого успокоительного средства или предоперационного анестетика, который, как ожидалось, должен был унять меня, чтобы я не волновался по поводу медицинских процедур, которые планировалось проводить со мной. Не признавая власть белых кристаллов над собой, я решил доказать свою мужественность и показать, что контролирую ситуацию. Я выпью всю смесь до дна, но останусь бодрствовать и следить за происходящим. Меня привезут в операционную как внимательного моряка, бросившего вызов армейским хирургам своим аналитическим восприятием и въедливыми вопросами, которые покажут им целостность моей психики. Мой настрой не сработал. Не растворившийся в апельсиновом соке наркотик оказался довольно эффективным, потому что я уступил ему и оказался в абсолютно бессознательном состоянии. У меня не осталось никаких воспоминаний о внутривенном анестетике «пентотал», который мне назначили перед операцией. Потом мне рассказали, что мне потребовалось целых полчаса, чтобы отойти от этого наркотика, чего никогда раньше не случалось. А вот второй факт оказался на редкость неожиданным. Он положил начало моей карьере психофармаколога. Мне сообщили, что «наркотик» белого цвета, который лежал на дне моего стакана с апельсиновым соком и который поверг меня, собиравшегося следить за происходящим и защищаться, в коматозное состояние, которое позволило хирургу проделывать со мной все, что угодно, был всего-навсего не растворившимся сахаром. Какой-то грамм сахара сделал меня бессознательным, потому что я твердо ожидал именно этого действия. Сила обыкновенного плацебо, способного радикально изменить состояние сознания, оказала на меня сильное впечатление. Участие разума в том, что случилось со мной, было, без сомнения, реальным, и я решил, что, возможно, его роль и была главной.»

Шульгин на море

Вот с такого вот казуистичного случая началась эра синтетических фенэтиламинов.

Так как же оно работает?

Рассматривать механизм действия большинства ФЭА легче всего с дофамина.

Данный нейромедиатор является для человека главным «пряником» - участвуя в реакциях подкрепления, побуждает к совершению определённых действий. Например, к поиску вкусной пищи, полового партнёра, самоутверждению и получению различных удовольствий.

Механизм его выброса довольно прост. Синтезированный из леводофы дофамин аккумулируется в синаптических пузырьках с помощью белка VMAT2 – везикулярного транспортёра моноаминов. Затем синаптические пузырьки с дофамином, высвобождаются в межсинаптическое пространство при прохождении потенциала действия. Пузырёк (везикула) с дофамином в данном случае «сливается» с мембраной и высвобождает своё содержимое.

После присоединения к рецептору его активации, дофамин отсоединяется от него и захватывается DAT (дофаминовый транспортёр) или PMAT (мембрана-связанный транспортёр моноаминов). Данные белки осуществляют обратный захват дофамина в цитозоль, где он может быть разрушен моноаминоксидазой, либо повторно (благодаря VMAT2) транспортирован внутрь синаптических пузырьков.

Дофаминэргический синапс

У человека имеется 5 типов дофаминовых рецепторов:

Gs-связаный механизм действия означает передачу сигнала внутрь клетки путём активации аденилатциклазы и повышения уровня цАМФ, Gi/Go-связанный механизм – наоборот, путём ингибирования аденилатциклазы и, соответственно, последующего снижения концентрации цАМФ.

Самыми распространёнными в нервной системе являются D1-рецепторы, менее распространёнными – D4 и D5.

Также стоит отметить, что у D2-рецептора путём альтернативного сплайсинга могут быть 3 изоформы: D2Lh, т.н. «длинная» форма, имеющая больший молекулярный вес и располагающаяся постсинаптически, и «короткая» форма D2Sh, расположенная пресинаптически. Третья изучена плохо. Ещё, по D2-рецептору, стоит упомянуть полиморфизм С957Т, в гене его кодирующем. С957Т означает, что в позиции 957 цитозин заменён на тимин. Однако, это не влияет на замену самой аминокислоты, кодируемой триплетом, где находится этот «синонимичный полиморфизм». Данная замена влияет лишь на стабильность мРНК – мутантаный вариант более подвержен спонтанному гидролизу. Соответственно, даже при нормальном уровне транскрипции, уровень синтеза белка D2-рецептора будет снижен, что может привести к некоторым психическим (шизофрения, ранний паркинсонизм, ПТСД) и нейрохимическим (атипичная реакция на никотин, амфетамин, антипсихотики) нарушениям.

Соответственно, исходя из здравого смысла и наблюдений, лигандами рецепторов к дофамину и дофаминового транспортёра может быть не только сам дофамин, но и вещества, близкие к нему по строению, имеющие общий «фармакофор». Фармакофор – это набор структурных и химических свойств молекулы, обуславливающий сродство к определённому белку-рецептору.

Одним из таких лигандов является амфетамин. Как мы видим, он, дофамин, метамфетамин и норадреналин, имеют общий мотив в своей структуре:

Фенэтиламиновый фармакофор в структурах амфетамина, метамфетамина, дофамина и норадреналина.

Это означает, что любое вещество, отвечающее таким параметрам и имеющее общие черты, может быть лигандом рецептора и вызывать биологический ответ той или иной степени. К таким чертам относятся: бензольное кольцо (незамещённое по 2,5 положениям, незамещённое по 4-положению – иначе сродство соединения сдвигается в сторону серотониновых рецепторов и серотонинового же транспортёра), этиламиновый остаток (иногда с метильной группой по альфа-положению, иногда – с довольного электроотрицательным атомом (кислород или, очень редко, сера) по бета-положению), на аминогруппе этиламинового фрагмента может быть короткий фрагмент – метил, этил, реже – пропил или 4,5,6-членный гетероцикл, сама же аминогруппа может быть «замкнута» на бета-атом этиламинового фрагмента (пример – аминорекс, фенментразин, дифенментразин, пемолин). Также следует учесть, если аминогруппа находится в непосредственной близи к сильно электроотрицательным атомам, то соединение скорее всего неактивно.

На этом моменте у некоторых читателей может непроизвольно вырваться крик «Ты что, с ума сошел?». Спокойно, сейчас всё объясню.

Классический амфетамин

4-фторамфетамин, воздействующий также и на серотониновые рецепторы

Меткатинон, имеющий кислород по бета-положению в этиламиновом фрагменте

Фенментразин, случай, когда аминогруппа замкнута на кислород в бета-положении

МДПВ, метилендиоксипировалерон. Психостимулятор, в котором присутствует и кислород в бета-положении, и аминогруппа замкнута сама на себя через пятичленный пирролидиновый гетероцикл.

Таким образом, теоретически возможно существование лигандов, формирующих постоянные (ковалентные) связи с белком-рецептором. Однако, к сожалению, необратимых блокаторов/агонистов дофаминовых рецепторов и транспортёра пока что не изобрели. В какой-то степени это обидно, именно с научной стороны. Наверное, многие нейробиологи хотели бы увидеть, что будет с нейроном при максимально возможной активации дофаминэргической передачи. Наверное, это было бы как салют – ярко, красиво, но не очень долго.

Источники:

«Towards a biophysical understanding of hallucinogen action», Michael Robert Braden, Purdue University – рекомендуется к обязательному прочтению всем, кто интересуется данной темой

«NEUROCHEMISTRY OF CONSCIOUSNESS»,  Edited by E. Perry, H. Ashton and A. Young

«Основы нейрофармакологии», Белова Е. И.

«PiHKAL», А. Ф. Шульгин