Согласно морфологической классификации ВОЗ выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (40 % больных), аденокарцинома (40–50 %) мелкоклеточный рак (МРЛ) (15–20 %), крупноклеточный рак (5–10 %) [1].

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — это злокачественная эпителиальная опухоль легких, в которой отсутствуют мелкоклеточные компоненты. Гистологические подтипы НМРЛ традиционно включают плоскоклеточный рак, аденокарциному, аденосквамозный и крупноклеточный рак, однако гистологические различия могут быть неясными, особенно в случае плохо дифференцированных опухолей. Во многих случаях опухоли НМРЛ имеют гетерогенную гистологию в пределах одного и того же повреждения. Патологи разрабатывают классификации в соответствии с доминирующим подтипом. Хотя морфология остается золотым стандартом для диагностики, недавно были предприняты значительные усилия для выяснения молекулярной биологии этих опухолей [2].

В западных странах в последние годы наблюдается рост заболеваемости аденокарциномами и снижение заболеваемости плоскоклеточным раком. Сокращение спроса на табак в США коррелирует с увеличением относительной заболеваемости аденокарциномой, особенно бронхиолоальвеолярной карциномой (БАК). Гистологические данные о НМРЛ менее распространены в развивающихся странах, однако похоже, что плоскоклеточный рак является наиболее распространенным видом, и различия в заболеваемости тем или иным видом рака могут отчасти быть связаны с различием в потреблении сигарет и отношении к курению в разных географических регионах [2].

Аденокарциномы представляют собой злокачественные эпителиальные опухоли с железистой дифференцировкой. Их можно подразделить на ацинарные, папиллярные, альвеолярно-клеточный рак и солидную аденокарциному, продуцирующую муцин, хотя аденокарциномы смешанного типа являются наиболее распространенными. Эти опухоли происходят из альвеолярных, бронхиальных или бронхиолярных эпителиальных клеток. Атипичная аденоматозная гиперплазия была описана как потенциальный предшественник БАК, не продуцирующей муцин. Аденокарциномы метастазируют преимущественно через лимфатические сосуды или гематогенно. Приблизительно 20 % пациентов с аденокарциномой имеют отдаленные метастазы при постановке диагноза. Типичная локализация метастатических опухолей: мозг, кости, надпочечники и печень. Большинство аденокарцином являются положительными на фактор транскрипции щитовидной железы 1 (TTF1), а клетки метастатической аденокарциномы из других участков обычно являются отрицательными на TTF1. БАК, продуцирующие муцин, происходят из бронхиальных слизистых клеток и обычно являются TTF1-негативными и CK20-положительными [2].

Плоскоклеточный рак часто расположен в центре легкого и происходит из эпителиальных клеток бронхов. Они обладают характерными маркерами, связанными с кератинизацией: большинство экспрессируют высокомолекулярный кератин, CK5 и CK6, но не экспрессируют TTF1 (экспрессия CK19 и CK20 не считается характерной для плоскоклеточного рака). Кроме того, p63 все чаще идентифицируется как маркер плоскоклеточной дифференцировки [2].

Крупноклеточные карциномы составляют примерно 5 % случаев рака легких. Эти опухоли не обнаруживают признаков плоскоклеточной или железистой дифференцировки. Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы обладают гистологическими особенностями, свидетельствующими о нейроэндокринной дифференцировке, и экспрессируют нейрональные маркеры, такие как молекулы адгезии нейрональных клеток, хромогранин и синаптофизин, но остаются отличными от мелкоклеточного рака легкого. Приблизительно 50 % крупноклеточных карцином экспрессируют TTF1 (крупноклеточный НМРЛ, экспрессирующий TTF1, считается отличным от аденокарциномы), однако CK 1, 5, 10, 14 и 20 редко выражены [2].

Классификация [1]:

Плоскоклеточный рак:
• Папиллярный
• Светлоклеточный
• Мелкоклеточный
• Базальноклеточный
Аденокарцинома:
• Ацинарная
• Папиллярная
• Бронхиолоальвеолярный рак
• Солидный рак с образованием муцина
• Другие
Крупноклеточный рак:
• Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
• Другие

Международная гистологическая классификация (2015) [1]

Преинвазивные образования:
• Атипичная аденоматозная гиперплазия
• Аденокарцинома in situ: немуцинозная или муцинозная
• Плоскоклеточная карцинома in situ
• Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия
Аденокарцинома:
• Со стелющимся типом роста (lepedic) G1
• Ацинарная G II
• Папиллярная
• Микропапиллярная G III
• Солидная
• Инвазивная муцинозная аденокарцинома
• Смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная аденокарцинома
• Коллоидная
• Фетальная
• Кишечного типа
Плоскоклеточный рак:
• Ороговевающий
• Неороговевающий
• Базалоидный
Нейроэндокринные опухоли:
• Мелкоклеточный рак
• Комбинированный мелкоклеточный рак
• Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
• Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
• Карциноидные опухоли: типичный карциноид и атипичный карциноид
Крупноклеточная карцинома:
• Плеоморфная карцинома
• Веретеноклеточная карцинома
• Гигантоклеточная карцинома
• Карциносаркома
• Легочная бластома
Другие неклассифицируемые опухоли:
• Лимфоэпителиомаподобная карцинома
• NUT карцинома
• Опухоли по типу опухолей слюнных желез:
- Мукоэпидермоидная карцинома
- Аденокистозный рак
- Эпителиально-миоэпителиальная карцинома
- Плеоморфная аденома

Биомаркеры

Перестройки гена, кодирующего киназу анапластической лимфомы (ALK)

Приблизительно 5 % пациентов с НМРЛ имеют перестройки ALK. Эти пациенты, как правило, имеют гистологию аденокарциномы и никогда не курят или курят немного. Два теста были одобрены FDA для автономного тестирования или быстрого предварительного скрининга: диагностический тест на флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и иммуногистохимический анализ. Секвенирование нового поколения может использоваться, если платформа была должным образом разработана и проверена [3].

Первоначальная терапия, направленная на ALK

Алектиниб является пероральным препаратом, который блокирует активность киназы анапластической лимфомы и используется для лечения немелкоклеточного рака легких. Он был разработан Chugai Pharmaceutical Co. Japan, которая является частью группы Hoffmann-La Roche [4].

Перестройки гена ROS1

Перестройки гена ROS1 встречаются примерно у 1–2 % пациентов с НМРЛ, чаще у более молодых женщин (средний возраст 50 лет) с аденокарциномой, которые никогда не курят, и у пациентов, отрицательных по отношению к мутациям EGFR и KRAS и ALK. NCCN Guidelines Panel рекомендует тестирование ROS1 на основании эффективности кризотиниба и церитиниба. Тестирование может проводиться с использованием FISH. Секвенирование нового поколения также можно использовать, если платформа была должным образом спроектирована и утверждена. Иммуногистохимическое тестирование на ROS1 требует подтверждения всех положительных результатов из-за низкой специфичности методики тестирования. Единственный дополнительный диагностический тест был одобрен FDA для перегруппировок ROS1. Тем не менее врачи могут использовать любой надлежащим образом проверенный тест.

Терапия первой линии

Кризотиниб ингибирует перестройки ROS1 и одобрен FDA для пациентов с местно-распространенным или метастатическим ROS1-положительным НМРЛ [3].

Мутации BRAF V600E

BRAF представляет собой серин/треонинкиназу, которая является частью сигнального пути MAP/ERK. BRAF V600E является наиболее распространенной из точечных мутаций BRAF, встречающихся у 1–2 % пациентов с аденокарциномой легкого, которые обычно являются курильщиками в настоящем или прошлом. Мутации BRAF обычно не перекрываются с мутациями EGFR или перестройками ALK. Комиссия NCCN рекомендует тестировать мутации BRAF на основании данных, показывающих эффективность дабрафениба/траметиниба. ПЦР в реальном времени, секвенирование Сэнгера и секвенирование нового поколения являются наиболее часто используемыми методами оценки для мутаций BRAF [3].

Рак легких состоит из популяций клеток с неодинаковыми молекулярно-генетическими, эпигенетическими и фенотипическими особенностями. Это явление, называемое внутриопухолевой гетерогенностью, добавляется к уже хорошо известной межопухолевой гетерогенности, которая ответственна за огромное количество типов и подтипов в каждой основной гистологической категории, как это определено в классификации ВОЗ 2015 года. Внутриопухолевая гетерогенность влияет на тактику взятия биопсии опухоли, планирование лечения и развитие лекарственной устойчивости. Опухолевыми типами, которые проявляют наибольшую гистологическую гетерогенность, являются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома, плеоморфный рак и легочная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Однако внутриопухолевая гетерогенность не ограничивается гистологическими различиями, поскольку молекулярная гетерогенность (мутации, изменения числа копий), метилирование ДНК, профили экспрессии мРНК и экспрессия PDL1 вариабельны даже внутри одной опухоли Получение полного молекулярного ландшафта каждой опухоли и выбор правильной мишени действительно является важной задачей, которую необходимо решить для успешного лечения опухолей и избежания лекарственной резистентности, обусловленной внутриопухолевой гетерогенностью [5].

Основной гистологический тип ассоциирован с характерными генетическими чертами, гистологическая гетерогенность больше зависит от профилей экспрессии и сигнальных путей (эмбриональных, стволовых клеток, EMT), чем от драйверных мутаций, что ставит под сомнение механизмы пластичности и устойчивости опухоли [5].

Диагностические проблемы включают в себя размер образца: один компонент может отсутствовать в небольшом образце с ассоциированными мутациями. Также неодинаковы характеристики первичной и метастатической опухолей [5].

Источники:

Бычков М.Б., Горбунова В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого // М.: Общероссийский союз общественных объединений ассоциация онкологов России. – 2014.
Langer C. J. et al. The evolving role of histology in the management of advanced non–small-cell lung cancer //Journal of clinical oncology. – 2010. – Т. 28. – №. 36. – С. 5311-5320.
Ettinger D. S. et al. NCCN guidelines insights: non–small cell lung cancer, version 5.2018 //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2018. – Т. 16. – №. 7. – С. 807-821.
McKeage K. Alectinib: a review of its use in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer //Drugs. – 2015. – Т. 75. – №. 1. – С. 75-82.
Brambilla E. MS05. 03 Tumor Heterogeneity in Lung Cancer //Journal of Thoracic Oncology. – 2018. – Т. 13. – №. 10. – С. S259-S260.