Распространению нефункциональной ДНК по геному человека может мешать необычная форма ДНК.

Необычная форма ДНК, у которой двойная цепь закручена в обратную сторону, возможно, помогла помешать распространению нефункциональной ДНК по геному человека. Впоследствии этот механизм стал одним из способов защиты от современных патогенов.

В ходе своей эволюции человеческий геном подвергся «нашествию» нефункциональных элементов ДНК, принадлежащих к семейству Alu. Единственная роль этих элементов заключается в постоянном самокопировании — встраивании в ДНК, транскрипции в РНК и последующем копировании своей РНК обратно в ДНК. Эти элементы чаще всего внедряются в активные кодирующие гены, что гарантирует их транскрипцию в РНК. При этом нефункциональные элементы разрушают гены, в которые вторгаются, что может приводить к гибели организма, а впоследствии и целых видов. Бесконтрольно размножающиеся нефункциональные элементы — это прямая угроза существованию. Как же древние люди пережили это нашествие?

В журнале «Communications Biology» от 7 января 2019 года Алан Герберт (Alan Herbert) предлагает ответ: всё дело в необычной, обратно закрученной, форме ДНК. Обычно двойная цепь ДНК закручена в правую сторону, что было показано ещё Уотсоном и Криком. Левозакрученная форма ДНК, также называемая Z-ДНК, встречается намного реже. Она связана с таким же необычным ферментом ADAR1, который заменяет аденин (A) в двухцепочечной РНК на инозин, эквивалентный гуанину (G). Подобные механизмы редактирования РНК нарушают способность нефункциональных элементов к постоянному самокопированию. Фермент использует уязвимость в нефункциональных последовательностях: они склонны к образованию левозакрученной Z-ДНК в ходе транскрипции и к образованию левозакрученной Z-РНК при инициации вставки ДНК-копии транскрипта обратно в геном.

На сегодняшний день Z-связывающий фермент ADAR1 применяется для регуляции врожденного иммунитета. Фермент инактивирует двухцепочечные РНК вирусного происхождения и управляет активацией генов, чувствительных к интерферону, обеспечивая необходимый уровень врожденного иммунного ответа. Выработку интерферона регулирует только длинная форма Z-связывающей формы ADAR1, а нарушение этого механизма приводит к синдрому Айкарди-Гутьереса. ADAR1 также соединяется с DICER1, ключевым элементом РНК-интерференции, который также важен для инактивации фрагментов Alu и вирусов. Вероятно, связывание ADAR1 с Z-РНК является ключевым для нацеливания фермента DICER на нефункциональные элементы.

Несмотря на прогресс в данной области, остается еще много нерешенных вопросов, которые в настоящее время решаются экспериментально. Так, показано, что форма ДНК является еще одним способом кодирования генетической информации. Возможно, Z-конформация сыграла крайне важную роль в защите генома человека в критический период эволюции нашего вида. Новые идеи способствуют лучшему пониманию патогенеза заболеваний, связанных с иммунитетом, и помогают в разработке новых методов лечения. Например, недавно было показано, что стимуляция реакций на интерферон путем инактивации ADAR у модельных животных усиливает противоопухолевые реакции на ингибиторы контрольных точек.

Требуется некоторое время, чтобы понять, насколько интересны и удивительны случайные находки, особенно в науке. Z-ДНК была обнаружена случайно около 40 лет назад. Первоначальное воодушевление по поводу этой высокоэнергетической формы ДНК сменилось разочарованием из-за достижения пределов возможных в то время экспериментальных исследований. Тем не менее, благодаря отличной работе многих талантливых ученых, важность Z-конформации вновь находится в центре внимания.

Публикация: Z-DNA and Z-RNA in human disease