Редактирование генома уменьшает уровень холестерина
Применение технологии редактирования генома для инактивации белка PCSK9 позволило эффективно снизить уровень холестерола у макак-резусов. Исследование, опубликованное в Nature Biotechnology, впервые показало клинически значимое снижение экспрессии генов у животных при использовании редактирования генома.Также в исследовании описывается новый подход для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложненными непереносимостью ингибиторов PCSK9 — препаратов, которые обычно используются для борьбы с высоким уровнем холестерина.
В норме белок PCSK9 не позволяет рецепторам в печени связывать избыток ЛПНП («плохой» холестерин). В клинических исследованиях показано, что препараты–ингибиторы PCSK9 могут снижать уровень ЛПНП у больных. Однако некоторые пациенты с гиперхолестеринемией не переносят такие препараты. Новое исследование, проведенное в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania) показывает перспективность редактирования генома в качестве терапевтического подхода для этих пациентов.
«Чаще всего таких пациентов лечат повторными инъекциями антител к PCSK9», — говорит первый автор публикации, Лили Ванг (Lili Wang, PhD). «Однако наше исследование показывает, что при успешном редактировании генома пациенты, которые не переносят лекарственные препараты-ингибиторы, больше не нуждаются в терапии антителами».
Биотехнологическая компания Precision Biosciences (соавторы исследования) разработала фермент, называемый мегануклеазой (meganuclease), для специфического распознавания и инактивации гена PCSK9. В этом исследовании ученые использовали аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, несущие мегануклеазу, для разрушения гена PCSK9 в печени приматов.
У животных, получавших AAV-векторы в средней и высокой дозе, уровни PCSK9 снижались на 45‒84 %, а уровни ЛПНП — на 30‒60 %. Такое снижение оказалось как клинически значимым, так и стабильным. Также молекулярный анализ биоптатов печени показал, что модификация генома индуцирует мутации в 40‒65 % всех генов PCSK9. Важно отметить, что дозы AAV-вектора, применяемые в этом исследовании, показали безопасность и эффективность в клинических испытаниях ген-заместительной терапии с помощью AAV у пациентов с гемофилией.
«Первоначально мы использовали несколько подходов к доставке и редактированию генов, однако наиболее впечатляющие результаты мы получили, когда объединили AAV для доставки в клетку и синтезированную мегануклеазу для редактирования генома», — говорит ведущий автор публикации Джеймс М. Уилсон (James M. Wilson, MD, PhD), руководитель программы по генной терапии в Пенне. «Мы воспользовались нашим 30-летним опытом в области генной терапии для улучшения редактирования генома in vivo и тем самым подтвердили важность исследований на приматах для оценки безопасности и эффективности новых методов терапии».
В будущих исследованиях основное внимание будет уделяться путям снижения иммунотоксичности и повышению нацеленности метода, т.е. избеганию редактирования генов вне желаемого региона гена PCSK9. Кроме того, полученные данные могут применяться для терапии не только гиперхолестеринемии, но и широкого спектра метаболических заболеваний печени, вызванных мутациями в других генах.
