Нейропротекция в терапии рассеянного склероза

Повреждение центральной нервной системы при рассеянном склерозе (РС) связано с хроническим воспалением в ходе аутоиммунной реактивности. Мультифокальность поражения серого и белого вещества указывает на существование различных нейродегенеративных стимулов (помимо иммуноопосредованного повреждения), которые начинают атаковать уже с ранних стадий заболевания. По этой причине эффективные стратегии терапии РС должны дополнять иммуномодулирующий компонент нейропротекторным.

Баланс железа

Железо — наиболее распространенный микроэлемент в ткани головного мозга здорового человека, его концентрация в 20–30 раз превышает концентрацию всех остальных микроэлементов вместе взятых. МРТ и гистологические исследования отражают значительные изменения в гомеостазе железа у пациентов с РС. Эти изменения затрагивают многие компартменты и приводят к разнообразным нарушениям. Железо накапливается после начальной острой демиелинизации в активированной микроглии на границе поражения белого вещества, где оно поддерживает хроническое нейротоксическое воспаление. По мере течения заболевания железо медленно истощается из белого вещества, что нарушает функции олигодендроцитов, в том числе их вклад в миелинизацию. Также у пациентов с РС отмечена повышенная магнитная восприимчивость серого вещества (обусловлена большим количеством исследуемого вещества — железа — в данных участках) в базальных ядрах и сниженная — в таламической области. В таких очагах наблюдается усиление воспаления, нарушение митохондриальной функции путем окислительного стресса, активация аксонального повреждения и выброс провоспалительных цитокинов [1].

В физиологических условиях в ЦНС основные запасы железа содержатся в олигодендроцитах. У пациентов с РС избыток железа связан с различными механизмами, такими как деструкция нагруженных железом олигодендроцитов, инфильтрация ткани иммунными клетками и нарушение деятельности железотранспортных белков [2].

Однако роль железа в прогрессировании РС не однозначна. Хотя накопление железа может способствовать нейротоксичности и усилению воспалительной реакции, обнаружено, что дефицит железа также приводит к патологическим изменениям. Снижение содержания железа может значительно ухудшить функции железосодержащих ферментов, таких как глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа, ферменты дыхательной цепи митохондрий, ферменты, задействованные в синтезе липидов [3].

Нормализация обмена железа — ключевой пункт нейропротекции. Одним из перспективных подходов является сочетание миноциклина с гидроксихлорохином, так как оба снижают нейротоксичность железа in vitro и также эффективны в отношении других аспектов нейродегенерации, таких как митохондриальные повреждения и активация Т-и В-клеток. При этом другие препараты из группы тетрациклинов не продемонстрировали нейропротекции в условиях перегрузки клеток железом [4].

Закономерно рассмотреть также стратегии хелатирования железа. Изучение эффективности хелатора дефероксамина находится на этапе пилотных исследований. Отмечено большое число неблагоприятных эффектов: локальное раздражение кожи в месте введения, а также трудоемкость процедуры (подкожная инфузия в течение 6–8 ч), анемия, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения. Новые хелатирующие агенты, такие как деферазирокс и деферипрон, доступны для перорального использования. На настоящий момент их изучение находится на доклинических стадиях. Таким образом, судить о долгосрочных перспективах стратегии хелатирования железа на данный момент нельзя [5].

Фокус на митохондрии

ЦНС имеет повышенную восприимчивость к окислительному повреждению из-за высокой скорости метаболизма. Энергодефицит в активно потребляющих кислород нейронах наносит им сокрушительный удар. Олигодендроциты осуществляют метаболическую поддержку аксонов, поставляя им лактат в качестве метаболического субстрата через монокарбоксилатные транспортеры. Аксоглиальная связь в условиях демиелинизации нарушается, одновременно увеличивается потребность аксонов в энергии. При хроническом воспалении и деструкции миелина происходит перераспределение ионных каналов, а также увеличивается потребление АТФ за счет повышения активности Na+/К+-АТФ-азы. Компенсаторно увеличивается число, размеры и активность митохондрий — так формируется аксональный митохондриальный ответ на демиелинизацию. Далее значительные изменения претерпевает митохондриальная ДНК, в которой накапливаются множественные делеции за счет механизма клональной экспансии. Клетки превращаются в резервуары аномальных митохондрий с аберрантным размещением и дальнейшим нарушением энергетического баланса в демиелинизированном аксоне [2].

Митохондрии образуются в теле нейрональной клетки и транспортируются к аксону (антеградное движение) для замены «изношенных». В свою очередь поврежденные аксональные митохондрии транспортируются обратно в тело клетки (ретроградно) для деградации. Одним из способов преодоления энергодефицита является контролируемый транспорт подвижных митохондрий из тела нейрональной клетки в участки аксона с высокими энергетическими потребностями.

Митохондрии также принимают активное участие в миелинизации. Митохондриальный метаболит N-ацетиласпартат является непрямым субстратом для синтеза миелина в олигодендроцитах (после распада на ацетат и аспартат). Кроме того, митохондрии влияют на дифференцировку олигодендроцитов посредством сверхэкспрессии митохондриальных транскриптов и митохондриальной ДНК [6].

Метаболические нарушения в нейроглиальных клетках являются основой дегенерации. Восстановление баланса микроэлементов, обеспечение эффективной работы митохондрий и ионных каналов перспективно в замедлении прогрессирования РС. Сохраняются сложности в оценке нейропротекторной активности лекарственных средств. Уровень атрофии головного мозга коррелирует с инвалидностью при РС. Ее офтальмологическим индикатором у пациентов служит количественная оценка атрофии сетчатки с помощью оптической когерентной томографии глазного дна. Клинические маркеры эффективности требуют уточнения и формулирования оптимальных критериев, точных и четко регистрируемых.

Источники:

1. Stuber C. Iron in multiple sclerosis and its noninvasive imaging with quantitative susceptibility mapping. Int J Mol Sci. 2016;17(1):100.
   
2. Faissner S., Plemel J.R., Gold R., Yong V.W. Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nat Rev Drug Discov. 2019 [Epub ahead of print].
   
3. Mahad D. H., Trapp, B. D., Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple
   sclerosis. Lancet Neurol.2015; 14:183–193.
   
4. Faissner S. et al. Unexpected additive effects of minocycline and hydroxychloroquine in models of multiple sclerosis: prospective combination treatment for progressive disease? Mult- Scler.2017;24:1543–1556.
   
5. Weigel K. J., Lynch S. G., LeVine S. M. Iron chelation and multiple sclerosis. ASN Neuro.2014;6:e00136.
   
6. Barcelos I.P. et al.Mitochondrial dysfunction and multiple sclerosis. Biology(Basel).2019;8(2).pii:E37.