Суруфатиниб — новое пероральное лекарственное средство для лечения нейроэндокринных опухолей
В ходе двух исследований в рамках третьей фазы клинических испытаний выявлена эффективность суруфатиниба — нового перорального ингибитора тирозинкиназы, нацеленного на иммунные клетки и ангиогенез, для лечения опухолей поджелудочной железы и внепанкреотических нейроэндокринных опухолей. Эти результаты расширяют терапевтические возможности в лечении пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, тимуса и нейроэндокринными опухолями легких.
На данный момент многими учеными признано, что нейроэндокринные опухоли (НЭО) происходят в основном из желудочно-кишечного тракта и легких [1]. Большинство НЭО являются дифференцированными образованиями, не связаны с секреторным синдромом и могут присутствовать при метастатических заболеваниях (что определяется пролиферативным индексом Ki-67 и митотическим индексом) [1]. Аналоги соматостатина длительного действия были главным аспектом лечения НЭО низкой (G [grade] 1; Ki-67 < 2 %) и промежуточной (G2; Ki-67 3–10 %) степеней дифференцировки (злокачественности); химиотерапия использовалась для НЭО класса 2 с Ki-67 10–20 % и высоко дифференцированных НЭО G3 (Ki-67 > 20 %). Радионуклидная терапия пептидных рецепторов использовалась для НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, экспрессирующих рецепторы к соматостатину [1]. За последние годы было одобрено использование двух таргетных препаратов для лечения НЭО: сунитиниба и эверолимуса [2, 3]. Сунитиниб — ингибитор тирозинкиназы (ИТК), использование которого одобрено при НЭО поджелудочной железы (НЭОПЖ). Его молекулярными мишенями являются рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецепторы колоние-стимулирующего фактора 1 типа (CSF1R) [2]. Эверолимус — ингибитор mTOR (mammalian target of rapamycin — протеинкиназа серин-треониновой специфичности, субъединица внутриклеточных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2), одобрен для использования при НЭОПЖ и внепанкреотических НЭО (ВПНЭО) [3]. Использование этих лекарственных средств привело к увеличению выживаемости без признаков прогрессирования заболевания (PFS — показатель, характеризующий промежуток времени от начала лечения до прогрессирования заболевания). Тем не менее, на общую выживаемость препараты не повлияли (как было выяснено в ходе двух исследований в рамках III фазы клинических испытаний), что связывают с большой долей пересечений в группах плацебо и группах лечения [2, 3].
После введения ИТК развиваются внутренняя и приобретенная устойчивость к блокаде сосудистого эндотелиального фактора роста за счет индукции других проангиогенных факторов, таких как фактор роста фибробластов (ФРФ) и колоние-стимулирующий фактор 1 типа [4, 5]. Предположили, что одновременное прицельное воздействие на сигнальные пути сосудистых эндотелиальных факторов роста, фактора роста фибробластов, колоние-стимулирующего фактора роста 1 типа может улучшить клинический исход [5]. Суруфатиниб — это новый маломолекулярный ингибитор, одновременно поражающий процесс опухолевого ангиогенеза (воздействуя на рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста 1, 2, 3 типов и рецептор фактора роста фибробластов 1 типа) и обходящий иммунную защиту (воздействуя на рецептор колоние-стимулирующего фактора 1 типа). Препарат показал активность в запущенных случаях опухолей в I и Ib/II фазах клинических испытаний [6, 7].
В двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях III фазы оценивался эффект суруфанитиба (300 мг, прием 1 раз в сутки) в запущенных случаях НЭОПЖ и ВПНЭО (SANET-p и SANET-ep, соответственно; «Surufatinib in Advanced Neurorndocrine tumors-pancreatic» и «Surufatinib in Advanced Neurorndocrine tumors-extrapancreatic») у китайских пациентов [8, 9]. У пациентов в данном исследовании НЭО были 1 и 2 степени злокачественности, частично запущены или с уже начавшимся метастазированием. Кроме того, для включения в исследование у пациентов должны были быть зафиксированы прогрессирование лучевой болезни в течение прошлого года; прогрессирование болезни, несмотря на применение одного или двух разных типов системной противоопухолевой терапии и никакого предварительного улучшения в состоянии при приеме ингибиторов VEGF или VEGFR. Все образцы, взятые от пациентов, прошли патологоанатомическую экспертизу, а оценка прогрессирования заболевания производилась клиницистами на местах и независимым экспертным комитетом, не осведомленным о назначенном лечении (BIIRC) с использованием Критериев оценки ответа солидных опухолей 1 (RECIST 1).
Таким образом, 172 пациентам с НЭОПЖ (SANET-p) и 198 пациентам с ВПНЭО (SANET-ep) были случайным образом назначены суруфатиниб или плацебо в режиме 2:1. В обоих исследованиях основные характеристики пациентов были схожи между собой. В качестве первичной конечной точки исследователями была выбрана оценка выживаемости без признаков прогрессирования заболевания (показатель PFS) в популяции по назначенному лечению (показатель intention-to treat population). Основываясь на предположенной медиане PFS в восемь месяцев для ВПНЭО и шесть месяцев для НЭОПЖ в группе плацебо и количестве пациентов, которых планировалось лечить, был запланирован промежуточный анализ данных, при проведении которого было достигнуто 70 % конечных точек PFS, соответствующих 92 случаям при SANET-p и 127 случаям при SANET-ep, в результате была установлена α-статистическая граница 0,017 и 0,015, соответственно, для контроля за ошибками первого рода. Оба исследования были бы прекращены, если PFS в группе лечения была выше, чем в группе плацебо (в соответствии с заранее запланированным промежуточным анализом). В качестве вторичных конечных точек были приняты показатели ответной реакции (объективная скорость развития, продолжительность, время развития), уровень контроля заболевания, безопасность, общая выживаемость и переносимость терапии.
В случае SANET-p заранее спланированный промежуточный анализ показал статистически значимое превосходство PFS в группе лечения. Медиана PFS, оцененная в промежуточном анализе, в группе лечения суруфанитибом составила 10,9 месяцев (доверительный интервал [ДИ] 95 %, 7,5–13,8), медиана PFS в группе плацебо составила 3,7 месяца (95 % ДИ, 2,8–5,6) (отношение рисков [ОР] 0,49, 95 % ДИ, 0,32–0,76; P = 0,0011), что пересекло предопределенную границу значения Р (двусторонний P = 0,017).
В случае SANET-ep медиана PFS, оцененная исследователями в промежуточном анализе, в группе лечения составила 9,2 месяца (95 % ДИ, 7,4–11,1), а в группе плацебо — 3,8 месяца (95 % ДИ, 3,7–5,7) (ОР = 0,33; 95 % ДИ, 0,22–0,50; P < 0,0001), что пересекло предопределенную границу значения P (двусторонний P = 0,015).
На основании этих предварительных выводов оба клинических испытания были прекращены досрочно по рекомендации Независимого комитета по мониторингу безопасности данных. Полноценных ответов на лечение зафиксировано не было, но по оценке BIIRC у 8 % пациентов с ВПНЭО и 14 % пациентов с НЭОПЖ был получен частичный ответ опухоли на лечение. Еще одним предварительным результатом стало получение контроля над течением заболевания у 78 % пациентов с ВПНЭО и у 85 % пациентов с НЭОПЖ. На момент проведения промежуточного анализа было зарегистрировано небольшое количество летальных исходов, и, таким образом, оценка общей выживаемости между двумя исследуемыми группами была невозможна. Кроме того, показатель PFS в группах лечения суруфанитибом был больше, чем в группах плацебо, независимо от исходных характеристик пациентов, таких как степень злокачественности НЭО, наличие предшествующего лечения, оценка статуса пациента в соответствии с критериями Восточной совместной группы по изучению онкологических заболеваний, возраст, пол, количество вовлеченных в онкологический процесс органов; время, прошедшее от диагностики заболевания до рандомизации; исходные уровни хромогранина А.
Суруфатиниб вызвал серьезные лекарственные побочные эффекты у 25 % пациентов с SANET-ep и у 22 % пациентов с SANET-p в группе лечения по сравнению с 13 и 7 % в группе плацебо, соответственно. Прерывание приема препарата в связи с развитием побочных эффектов (вне зависимости от причин) произошло у 45 % пациентов в группе лечения суруфатинибом и у 24 % пациентов в группе плацебо при изучении SANET-p. При изучении SANET-ep это случилось с 48 % пациентов в группе лечения и с 22 % в группе плацебо [8, 9]. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, при изучении SANET-ep были артериальная гипертензия и протеинурия третьей степени и выше, которые были обнаружены у 36 и 19 % пациентов в группе лечения и у 13 и 0 % пациентов в группе плацебо, соответственно [9]. При анализе SANET-p третья (или высшая) степень гипертензии и протеинурии развилась у 38 и 10 % пациентов в группе лечения, а в группе плацебо — у 7 и 2 %, соответственно [8]. Также в группе лечения у 7 % пациентов была обнаружена гипертриглицеридемия. В группе плацебо этот побочный эффект обнаружен не был [8]. Не было зарегистрировано никаких различий в оценке качества жизни пациентов, которые получали суруфатиниб, по сравнению с пациентами из группы плацебо, за исключением диареи, которая чаще встречалась у пациентов, получавших суруфатиниб. Основываясь на полученных сведениях, в апреле 2020 года Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) выдало препарату суруфатиниб статус ускоренного рассмотрения для его дальнейшего применения при лечении пациентов с запущенными и прогрессирующими неоперабельными НЭОПЖ и ВПНЭО.
Эти два исследования дают надежду в отношении эффективности суруфатиниба при лечении НЭОПЖ и ВПНЭО, однако некоторые вопросы требуют еще более тщательного рассмотрения. В то время как в случае с SANET-p различия по показателю PFS, оцененные BIIRC, соответствовали местной оценке и были статистически значимы (P < 0,001; α = 0,017), в исследовании SANET-ep BIIRC не выявила статистически значимой разницы в PFS между двумя группами (P = 0,037; α = 0,015). Кроме того, в исследованиях участвовали только пациенты из Китая. Хотя анализ небольших групп, где присутствовали пациенты разных национальностей, показал благоприятные результаты, они все еще нуждаются в дальнейшем подтверждении [10]. Также в обоих исследованиях фигурировала группа плацебо, а не группа пациентов, которых лечили молекулярными таргетными лекарственными препаратами, такими как сунитиниб и эверолимус, которые, как уже известно, эффективны в случае НЭОПЖ и ВПНЭО; это обстоятельство затрудняет прямой анализ эффективности между упомянутыми лекарственными веществами и суруфатинибом. Возможно, необходимо подробное выяснение, существует ли связь тех немногих смертей, которые были описаны в обоих исследованиях в группе лечения, с антиангиогенным действием препарата.
В зависимости от профиля пациента, суруфатиниб является ценным дополнительным лекарственным средством для лечения НЭО с рациональным уровнем токсичности, что еще больше расширяет роль ИТК в лечении данных опухолей. Необходимы дополнительные исследования для оценки последствий лечения вышеназванными препаратами, определения длительности лечения и кумулятивной токсичности у пациентов, у которых наблюдается ответ на терапию.
