Принципиально новый механизм спустя 70 лет. FDA одобрили уникальный препарат для лечения шизофрении.

26 сентября 2024 года FDA (Регулятор медицинских препаратов, еды и косметики на территории США) одобрило новый препарат для лечения шизофрении, комбинацию Conefby (Конефби) с новым для терапии шизофрении механизмом действия.В составе препарата — М-холиномиметик ксаномелин и М-холиноблокатор троспия хлорид. Препарат делают уникальным две особенности.

Во-первых, препарат нацелен на мускариновые холинорецепторы головного мозга, тем самым полностью избегая связывания с дофаминовыми D₂-рецепторами, что вычеркивает его из группы антипсихотиков (нейролептиков). Во-вторых, благодаря отсутствию прямой антидофаминергической активности препарат будет иметь гораздо меньше побочных эффектов, из-за которых падает качество жизни пациентов, вынуждая их снизить или вовсе прекратить прием лекарств.

Механизм действия Конефби на данный момент не до конца ясен. История препарата начинается с попыток применения ксаномелина в терапии болезни Альцгеймера с помощью модуляции дофаминергической и глутаматергической систем посредством стимуляции М₁ и М₄-рецепторов ацетилхолина, представленных в головном мозге в дорсальном и вентральном стриатуме и префронтальной коре, среднем мозге и коре больших полушарий.

М₄-холинорецепторы у приматов расположены в среднем мозге и в прилежащем ядре, отвечающем за принятие решений, мотивацию, подкрепление и ощущения награды. М₁-холинорецепторы рецепторы представлены в отвечающем за память и обучение гиппокампе, а также в регионах коры мозга, регулирующих речь, мышление и эмоции. В сумме, со способностью модуляции дофаминергической активности М₄-холинорецепторы будут сглаживать психотические (позитивные) симптомы шизофрении и когнитивные нарушения (один из негативных симптомов), в то время как активированные М₁-рецепторы положительно влияют преимущественно на когнитивные процессы и меньше — на психотические состояния. В ходе исследований у ксаномелина была обнаружена схожая с антипсихотиками активность и уменьшение основных симптомов у пациентов, однако исследования были прекращены в связи с развитием холинергических побочных эффектов: тошноты, диспепсии, нарушений стула, рвоты, тахикардии, повышения артериального давления, головокружения и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Второй компонент, троспия хлорид, являющийся неселективным периферическим (не проникает через ГЭБ из-за полярной структуры четвертичного аммониевого соединения) М-холиноблокатором, предназначен для сглаживания вышеперечисленных побочных эффектов ксаномелина.

Показанием для терапии является шизофрения у взрослых старше 18 лет. Наиболее частыми побочными эффектами, разумеется, являются холинергические эффекты ксаномелина. К тяжелым побочным эффектам относится почечная и печеночная недостаточность, закрытоугольная глаукома, желчекаменная болезнь, тахикардия, отек Квинке и задержка мочи. Противопоказанием для назначения является некомпенсированная закрытоугольная глаукома, задержка мочи и средняя или тяжелая печеночная недостаточность.