«Просматривая PubMed (паук Dysdera arabisenen всегда охотится за новыми осиными гнездами) [...], я наткнулась на одно и то же изображение в двух работах Элайзера Маслиа. [...] По самым скромным подсчетам, я внесла вклад примерно в 160 из 300 слайдов в итоговом досье» - Му Янг
автор: Му Янг

Недавняя сенсация от журнала Science потрясла мир нейробиологии. Исследователь из Национального института здравоохранения США (англ. National Institutes of Health, NIH) Элайзер Маслиа (Eliezer Masliah), глава Отдела нейробиологии Национального института по проблемам старения (англ. National Institute on Aging, NIA)) с бюджетом в 2,6 миллиарда долларов, был разоблачен как крупный мошенник. После этого NIH «пришел к выводу о нарушении проведения исследований» в связи с «фальсификацией и/или фабрикацией, включающей повторное использование и повторную маркировку панелей с рисунками». История только начинает разворачиваться.

Основой для этого послужило 300-страничное досье из 132 научных работ Маслиа, опубликованных в период с 1997 по 2023 год. Что в Science поняли не совсем правильно: львиную долю этого досье подготовила Му Янг — активистка, следящая за достоверностью публикуемых результатов, а также исследователь поведения мышей из Колумбийского университета в США.

Читайте также:
Грязные научные бумажки: как издательства, выпускающие фейковые статьи, ведут кампанию по подкупу редакторов журналов.
Как Китай фальсифицирует науку: фабрика "головастиковых" статей

Маслия, EVER Pharma, а также множество связующих звеньев и интересных персонажей

Церебролизин – очень старый препарат. Точнее, ему полвека. Несмотря на отсутствие интереса к нему со стороны научного сообщества — с 1973 года было опубликовано всего 599 статей — это вещество, полученное из ткани мозга свиньи, каким-то образом притягивает к себе подозрительных личностей из мира науки. Несмотря на этих людей, а может быть, и благодаря им (?), на стильном веб-сайте церебролизина изображен сообразительный пожилой джентльмен, играющий в шахматы, — предположительно, выздоровевший пациент. По данным австрийского производителя EVER Pharma, церебролизин может потенциально помочь при инсульте, деменции, черепно-мозговой травме (ЧМТ) и когнитивных нарушениях.

Согласно доклиническим данным американского нейробиолога Элайзера Маслиа, церебролизин «снижает выработку бета-амилоида» в модели болезни Альцгеймера у мышей» (Rockenstein et al 2006), оказывает нейротрофическое действие в модели синдрома Ретта у мышей (Doppler et al 2008), нейропротекторное действие в модели болезни Альцгеймера у трансгенных APP-мышей (с экспрессией APP, белка-предшественника амилоида человека) (Ubhi et al 2009), нейропротекторное действие в модели височных таупатий (Rockenstein et al 2014), нейрогенное действие у трансгенных AβPP-мышей (Rockenstein et al 2011), эффективен в модели таупатии (нейродегенеративного заболевания, характеризующегося накоплением тау-белка) у мышей (Rockenstein et al 2014), модулирует факторы роста нервов в модели болезни Альцгеймера у мышей (Ubhi et al 2013) и улучшает выживаемость трансплантатов нейрональных стволовых клеток в модели болезни Альцгеймера у трансгенных APP-мышей (Rockenstein et al., 2015).

В совокупности эти захватывающие данные представляют церебролизин как многообещающее средство в борьбе с рядом нейродегенеративных заболеваний. По сравнению с высокопарными названиями статей Маслиа, работа по церебролизину шведского исследователя Хари Шанкера Шарма (Hari Shanker Sharma) (часто работающего в соавторстве со своим румынским коллегой Дафином Мурешану, Dafin Muresanu) больше похожа на запутанные научно-фантастические романы 1950-х годов. Например, «Нейропротекторное действие церебролизина, комбинации различных активных фрагментов нейротрофических факторов и пептидов при модели нейротоксичности, вызванной гипертермией всего тела: модулирующая роль сопутствующих факторов и интоксикации наночастицами» (Sharma et al 2012).

На момент написания этого текста 8 из 21 статьи Маслиа о церебролизине находились на стадии расследования; 25 из 39 статей/глав Шарма о церебролизине были помечены [как недостоверные] на PubPeer, а 5 уже были отозваны/удалены. Три главы о церебролизине были отозваны вместе со всей книгой, которую написали и отредактировали Хари Шанкер Шарма и его жена и коллега-исследователь из Университета Уппсалы Аруна Шарма («отредактировать» здесь — эвфемизм).

Дальше я рассказываю о том, как обнаружила множество «красных флажков» в статьях Элайзера Маслиа и как по следам, оставленным его австрийским деловым партнером Гербертом Мёсслером (бывшим генеральным директором компании EVER Pharma, производителя церебролизина), разыскала множество сомнительных статей Хари Шанкера Шарма, в том числе 25 статей по церебролизину. Теперь и Маслиа и пара Шарма оказались в затруднительном положении, и настало время для ученого-бихевиориста, родившегося в Пекине, поделиться своей историей разоблачения сомнительных статей, которые совершенно не относятся к ее области знаний.

Случайная встреча со старым делом выявила новую цель

Это началось в сентябре 2023 года. У меня был небольшой перерыв в работе над несколькими случаями болезни Альцгеймера в сотрудничестве с журналистом Science Чарльзом Пиллером (Charles Piller) и моими коллегами. Просматривая PubMed (паук Dysdera arabisenen всегда охотится за новыми осиными гнездами), используя различные сочетания ключевых слов, такие как «терапия болезни Альцгеймера» («Alzheimer’s therapeutics»), «купирование болезни Альцгеймера у мышей» («Alzheimer’s mouse model rescue») и тому подобное, я наткнулась на одно и то же изображение в двух работах Элайзера Маслиа.

• Kiren Ubhi, Chandra Inglis, Michael Mante, Christina Patrick, Anthony Adame, Brian Spencer, Edward Rockenstein, Verena May, Juergen Winkler, Eliezer Masliah. Fluoxetine ameliorates behavioral and neuropathological deficits in a transgenic model mouse of α-synucleinopathy. Experimental Neurology (2012) doi: 10.1016/j.expneurol.2012.01.008
• Paula Desplats, Pruthul Patel, Kori Kosberg, Michael Mante, Christina Patrick, Edward Rockenstein, Masayo Fujita, Makoto Hashimoto, Eliezer Masliah. Combined exposure to Maneb and Paraquat alters transcriptional regulation of neurogenesis-related genes in mice models of Parkinson’s disease. Molecular Neurodegeneration (2012) doi: 10.1186/1750-1326-7-49

Что-то в этом натолкнуло меня на мысль, что это не такая уж невинная ошибка. В работе Ubhi et al 2012 изображение использовали для мышей контрольной группы, которым вводили физраствор, но каким-то образом то же самое изображение было использовано для мышей, получавших комбинацию манеба (этиленбисдитиокарбамат марганца, фунгицид – прим. ред.) и параквата. После сканирования в ImageTwin появилась еще одна статья с огромными красными флагами. В этой статье совпадают изображения для трех разных моделей на мышах. Интересно, что изображение «Line 29», похоже, было сделано более светлым. На мой взгляд, это буквально кричит о манипуляции.

• Clifford W Shults, Edward Rockenstein, Leslie Crews, Anthony Adame, Michael Mante, Gabriel Larrea, Makoto Hashimoto, David Song, Takeshi Iwatsubo, Kyoko Tsuboi, Eliezer Masliah. Neurological and neurodegenerative alterations in a transgenic mouse model expressing human alpha-synuclein under oligodendrocyte promoter: implications for multiple system atrophy. The Journal of Neuroscience (2005) doi: 10.1523/jneurosci.3527-05.2005

Имя Маслиа начинало звучать как звоночек. Просматривая то, что было отмечено на PubPeer, я поняла, что сама отметила несколько статей этой группы почти за год до этого, здесь, здесь и здесь. То же самое сделали Кевин Патрик (Kevin Patrick) и Элизабет Бик (Elisabeth Bik), о чем этот сайт писал ранее в 2023 году.

Этих деталей было достаточно, чтобы убедить меня в том, что происходит нечто масштабное. Возобновив работу над этим старым делом, я отметила два исследования по церебролизину, здесь и здесь. В исследовании Rockenstein et al 2015, опубликованном в BMC Neuroscience, одни и те же изображения были использованы для контрольных мышей, получавших лечение церебролизином и без него, что поднимает вопрос о том, какие эксперименты проводились на самом деле.

• Edward Rockenstein, Kiren Ubhi, Michael Mante, Jazmin Florio, Anthony Adame, Stefan Winter, Hemma Brandstaetter, Dieter Meier, Eliezer Masliah. Neuroprotective effects of Cerebrolysin in triple repeat Tau transgenic model of Pick’s disease and fronto-temporal tauopathies. BMC Neuroscience (2015) doi: 10.1186/s12868-015-0218-7

В ходе нашего расследования были поставлены под сомнение многие потенциальные терапевтические эффекты церебролизина, о которых говорилось в исследованиях Маслиа. В итоге наша команда обнаружила потенциальный обман в 8 из 21 исследования церебролизина, проводившихся в течение десятилетия.

• Kiren Ubhi, Edward Rockenstein, Edith Doppler, Michael Mante, Anthony Adame, Christina Patrick, Margarita Trejo, Leslie Crews, Amy Paulino, Herbert Moessler, Eliezer Masliah. Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of Cerebrolysin. Acta Neuropathologica (2009) doi: 10.1007/s00401-009-0505-4

Как и во многих других статьях, существенной проблемой является дублирование полос на изображениях вестерн-блотов, как, например, в этом исследовании, отмеченном доктором Элизабет Бик, и в этом, изначально отмеченном мной.

• Edward Rockenstein, Magdalena Torrance, Michael Mante, Anthony Adame, Amy Paulino, John B Rose, Leslie Crews, Herbert Moessler, Eliezer Masliah. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease. Journal of Neuroscience Research (2006) doi: 10.1002/jnr.20818

Манипуляции с изображениями — еще один распространенный художественный прием в статьях Маслиа. В статье Rockenstein et al. 2011, изображение гистологического препарата AβPP-трансгенной мыши (модель болезни Альцгеймера), получавшей церебролизин, поразительно похоже на изображение для контрольной мыши в статье Crews et al., 2010. Любопытно, что на изображении для мыши с болезнью Альцгеймера есть два черных пятна (обведены красным), которых нет на изображении для контрольной мыши, что заставляет задуматься о манипуляциях с изображением.

• Leslie Crews, Edward Rockenstein, Eliezer Masliah. APP transgenic modeling of Alzheimer’s disease: mechanisms of neurodegeneration and aberrant neurogenesis. Brain Structure and Function (2010) doi: 10.1007/s00429-009-0232-6

Аналогичным образом, изображение для мыши с болезнью Альцгеймера, получавшей церебролизин, на рис. 3 из исследования Rockenstein et al 2011 совпадает с изображением для контрольной мыши в исследовании Crews et al 2010, что вызывает сомнения в достоверности обоих исследований.

Самое примечательное исследование церебролизина я обнаружила в 2023 году. Изображение из статьи Spencer et al., 2016, поразительно похоже на изображение из Rockenstein et al., 2015, за исключением области, обведенной синим.

• Brian Spencer, Rewati Potkar, Jeff Metcalf, Ivy Thrin, Anthony Adame, Edward Rockenstein, Eliezer Masliah. Systemic Central Nervous System (CNS)-targeted Delivery of Neuropeptide Y (NPY) Reduces Neurodegeneration and Increases Neural Precursor Cell Proliferation in a Mouse Model of Alzheimer Disease. Journal of Biological Chemistry (2016) doi: 10.1074/jbc.m115.678185

Кевин Патрик (Kevin Patrick), также известный как Чешир (Cheshire), обнаружил большое количество клонов на рис. 4e.

Rockenstein et al 2015

Кроме того, в этой статье Rockenstein et al., 2015, доктор Бик отметила проблемы с вестерн-блотом:

Рисунок 3: В обведенных оранжевой рамкой дупликатах интересующая нас полоса могла измениться, однако фон выглядит удивительно похожим. Рамками одного цвета выделены блоки полос, которые выглядят удивительно похожими.

В этой статье одно и то же изображение было использовано для контрольных мышей и трансгенных мышей, получавших церебролизин, что вводило читателей в заблуждение относительно «терапевтических эффектов» препарата.

• Edward Rockenstein, Paula Desplats, Kiren Ubhi, Michael Mante, Jazmin Florio, Anthony Adame, Stefan Winter, Hemma Brandstaetter, Dieter Meier, Eliezer Masliah. Neuro-peptide treatment with Cerebrolysin improves the survival of neural stem cell grafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease. Stem Cell Research (2015) doi: 10.1016/j.scr.2015.04.008

Аналогичным образом, в этой статье мы также увидели одно и то же изображение, используемое для контрольных мышей и трансгенных мышей, получавших церебролизин. Блестящие «эффекты лечения», по-видимому, являются результатом продуманного расположения стоковых изображений.

• Edward Rockenstein, Kiren Ubhi, Margarita Trejo, Michael Mante, Christina Patrick, Anthony Adame, Philipp Novak, Marion Jech, Edith Doppler, Herbert Moessler, Eliezer Masliah. Cerebrolysin™ efficacy in a transgenic model of tauopathy: role in regulation of mitochondrial structure. BMC Neuroscience (2014) doi: 10.1186/1471-2202-15-90

В январе 2024 года, чтобы обеспечить своевременное продвижение книжного проекта Чарльза Пиллера (Charles Piller), моя команда объявила о приостановке работы над делом Маслиа. Я только начала постигать художественный стиль этой группы и попросила продлить срок, чтобы провести еще один раунд глубокой проработки. Последний раунд превратился в три. Именно в этот период одиночной борьбы я обнаружила многочисленные клоны внутри изображений во многих исследованиях Маслиа, включая те, что представлены на рис. 1С в статье Rockenstein et al 2015.

Rockenstein et al 2015

Другие примеры клонированных изображений, которые я нашла, можно найти в Rockenstein et al 2014, Spencer et al 2016 или в Bilal Fares et al 2023. Или в совместной работе Маслиа с неврологом из Стэнфорда Тони Уиссом-Кораем (Tony Wyss-Coray):

• Fiona Pickford, Eliezer Masliah, Markus Britschgi, Kurt Lucin, Ramya Narasimhan, Philipp A. Jaeger, Scott Small, Brian Spencer, Edward Rockenstein, Beth Levine, Tony Wyss-Coray. The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid β accumulation in mice. Journal of Clinical Investigation (2008) doi: 10.1172/jci33585

По самым скромным подсчетам, я внесла вклад примерно в 160 из 300 слайдов в итоговом досье — около 70 слайдов были сделаны мной во время финальной одиночной глубокой проработки. Вот совместная работа Маслиа с Робертом Риссманом (Robert Rissman), нейробиологом из Университета Южной Калифорнии:

• Omar El-Agnaf, Cassia Overk, Edward Rockenstein, Michael Mante, Jazmin Florio, Anthony Adame, Nishant Vaikath, Nour Majbour, Seung-Jae Lee, Changyoun Kim, Eliezer Masliah, Robert A. Rissman. Differential effects of immunotherapy with antibodies targeting α-synuclein oligomers and fibrils in a transgenic model of synucleinopathy. Neurobiology of Disease (2017) doi: 10.1016/j.nbd.2017.05.002

Открытия в дождливый день

В противовес разочаровывающим лживым обещаниям, содержащимся в отмеченных исследованиях Маслиа по церебролизину, Хари Шанкер Шарма со своим давним соавтором Дафином Мурешану изобразил фантастическую страну, в которой церебролизин является волшебным универсальным нейропротектором для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона, сотрясения головного мозга, теплового удара, повреждения спинного мозга, часто в очень странных сочетаниях:

• Aruna Sharma, Dafin F. Muresanu, Rudy J. Castellani, Ala Nozari, José Vicente Lafuente, Seaab Sahib, Z. Ryan Tian, Anca D. Buzoianu, Ranjana Patnaik, Lars Wiklund, Hari Shanker Sharma. Mild traumatic brain injury exacerbates Parkinson’s disease induced hemeoxygenase-2 expression and brain pathology: Neuroprotective effects of co-administration of TiO2 nanowired mesenchymal stem cells and cerebrolysin. Progress in brain research (2020) doi: 10.1016/bs.pbr.2020.09.010

Кто такие Шарма и Шарма? Согласно Dove Press, «доктор Хари Шанкер Шарма — профессор нейробиологии (MRC) и доцент нейроанатомии (UU) на кафедре хирургических наук в университетской больнице Уппсалы (Швеция)». Я обнаружила Хари Шанкера Шарма и его жену Аруну в начале декабря 2023 года, в очень дождливый день, из-за которого я осталась дома. Поскольку я уже отметила несколько работ Маслиа по церебролизину, я начала искать в PubMed другие доклинические исследования церебролизина.

Вскоре я нашла книгу, опубликованную издательством Springer. Поняв, что оба редактора являются авторами каждой главы в этой книге, я начала сканировать изображения в книге с помощью ImageTwin. Доказательства было так легко найти, что к 10:30 утра я закончила составлять отчет из 12 слайдов, который привел к отзыву всей книги.

В ходе дальнейших поисков я с удивлением обнаружила серьезные проблемы с изображениями и данными в ДЕСЯТИ книгах, изданных компанией Elsevier, редакторами которых были Шарма и Шарма. В связи с этим возникает вопрос, являются ли «книжные серии», особенно издаваемые Elsevier, удобной альтернативой публикации рецензируемых статей. Поскольку каждая глава в книгах, отредактированных ими самими, публикуется на PubPeer как обычная обзорная статья, у Шарма и Шарма получился замечательный список публикаций. Возвращаясь к церебролизину, отметим, что у пары Шарма, по-видимому, есть совершенно уникальная технология доставки церебролизина в мозг с помощью «нанопроводного» механизма. Поискав в PubMed «nanowire delivery cerebrolysin», вы увидите, что авторами всех шести статей являются Шарма и Шарма, и все статьи помечены сыщиками данных [как недостоверные]. Их работы были широко представлены в предыдущей статье на этом сайте и здесь я покажу лишь некоторые новые находки. И суть в том, что если 25 из 39 статей Шарма по церебролизину были помечены, то выявление существенных проблем в остальных – это лишь вопрос времени и усилий?

Одно и то же изображение было использовано для иллюстрации 4 различных условий лечения экспериментальными препаратами в четырех статьях — 3 из 4 посвящены церебролизину.

Ozkizilcik et al 2018 и Ozkizilcik et al 2019 содержат одни и те же изображения (обозначенные по-разному). Смат Клайд (Smut Clyde) обнаружил совпадения между статьями (ИИ не нашел их, Смат обнаружил это по памяти!) после того, как я указала на скопированные верхние левые углы на изображении из статьи 2019 года.

• Asya Ozkizilcik, Aruna Sharma, Dafin F. Muresanu, José V. Lafuente, Z. Ryan Tian, Ranjana Patnaik, Herbert Mössler, Hari S. Sharma. Timed Release of Cerebrolysin Using Drug-Loaded Titanate Nanospheres Reduces Brain Pathology and Improves Behavioral Functions in Parkinson’s Disease. Molecular Neurobiology (2018) doi: 10.1007/s12035-017-0747-4
• Asya Ozkizilcik, Aruna Sharma, José Vicente Lafuente, Dafin F Muresanu, Rudy J Castellani, Ala Nozari, Z Ryan Tian, Herbert Mössler, Hari Shanker Sharma. Nanodelivery of cerebrolysin reduces pathophysiology of Parkinson’s disease. Progress in brain research (2019) doi: 10.1016/bs.pbr.2019.03.014

Помимо ухищрений с изображениями, данные в работах Шарма часто выглядят загадочно. В таблице 1 в Sharma et al 2019 мы видим, что 0,23 встречается 10 раз, а 0,34 — 11 раз.

• Aruna Sharma, Dafin F. Muresanu, Asya Ozkizilcik, Z. Ryan Tian, José Vicente Lafuente, Igor Manzhulo, Herbert Mössler, Hari Shanker Sharma. Sleep deprivation exacerbates concussive head injury induced brain pathology: Neuroprotective effects of nanowired delivery of cerebrolysin with α-melanocyte-stimulating hormone. Progress in brain research (2019) doi: 10.1016/bs.pbr.2019.03.002

Аналогичным образом, в исследовании «наночастиц PLGA, нагруженных церебролизином» (Rouzi et al 2015), очень популярным значением стандартного отклонения было 0,08, встречавшееся 17 раз в таблице 2.

• Barbara Ruozi, Daniela Belletti, Hari S. Sharma, Aruna Sharma, Dafin F. Muresanu, Herbert Mössler, Flavio Forni, Maria Angela Vandelli, Giovanni Tosi. PLGA Nanoparticles Loaded Cerebrolysin: Studies on Their Preparation and Investigation of the Effect of Storage and Serum Stability with Reference to Traumatic Brain Injury. Molecular Neurobiology (2015) doi: 10.1007/s12035-015-9235-x

Наконец, стоит отметить, что пара Шарма в своих презентациях всегда выражает благодарность компании EVER Pharma за поддержку своей работы. Вот два примера. Один из них — стендовый доклад о церебролизине в 2015 году, а другой — доклад о церебролизине, который Хари Шарма сделал в 2016 году. На YouTube можно найти множество видеороликов с конференций, которые выложила пара Шарма.

Что меня озадачивает, так это то, что Дафин Мурешану, автор 60 статей о церебролизине с 2008 года (включая 7 клинических испытаний), не был достаточно осмотрительным. На сайте Всемирной федерации нейрореабилитации Мурешану описан как «профессор неврологии, доктор медицины, доктор философии, магистр делового администрирования, заведующий кафедрой нейронаук Университета медицины и фармации, Клуж-Напока, Румыния, президент Европейской федерации обществ нейрореабилитации, член-корреспондент Румынской академии». Мурешану выступает соавтором всех 25 статей Шарма, посвященных церебролизину, которые были отмечены сыщиками данных. Помимо публикаций с парой Шарма, доктор Мурешану также является соавтором статьи с Гербертом Мёсслером из EVER Pharma. Интересно, что Мурешану также является главным редактором журнала «Journal of Medicine and Life», где была опубликована эта статья, посвященная исследованию с участием пациентов:

• O Bajenaru, C Tiu, H Moessler, F Antochi, D Muresanu, B O Popescu, Philipp Novak. Efficacy and safety of Cerebrolysin in patients with hemorrhagic stroke. Journal of Medicine and Life (2010) PMCID: PMC3019043

Если говорить о Герберте Мёсслере, то, будучи соавтором 57 работ по церебролизину (в 15 из них его имя пишется как Mössler и в 42 – как Moessler), он должен хорошо разбираться в этом материале. Но Мёсслер выступает соавтором пары Шарма в 11 сомнительных статьях по церебролизину. Как обстоят дела с работами Мёсслера без пары Шарма? В клиническом исследовании (Alvarez et al 2011) для контрольной группы и группы, получавшей 10 мл. церебролизина, указаны одинаковые значения стандартной ошибки среднего (при очень разных средних) в пяти случаях.

• X A Alvarez, R Cacabelos, C Sampedro, M Aleixandre, C Linares, E Granizo, E Doppler, H Moessler. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. European Journal of Neurology (2011) doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03092.x

Это единичная ошибка? Что ж, в другой статье Альвареса, опубликованной через ОДИННАДЦАТЬ лет (Alvarez et al., 2022), мы видим аналогичный случай, когда для разных групп в нескольких случаях были указаны одинаковые значения стандартной ошибки среднего. Ведущим автором этой статьи был вышеупомянутый калифорнийский нейробиолог Роберт Риссман (Robert Rissman), ведущий автор 7 из 16 статей, опубликованных им совместно с Элайзером Маслиа. Как сообщает Science, «Калифорнийский университет заявил, что проведет конфиденциальную проверку причастности Риссмана к работе Маслиа». Как мы думаем, внимательно ли он прочитал эту рукопись о воздействии лекарств на ЧЕЛОВЕКА?

• X Anton Alvarez, Charisse N Winston, James W Barlow, Floyd M Sarsoza, Irene Alvarez, Manuel Aleixandre, Carlos Linares, Manuel García-Fantini, Birgit Kastberger, Stefan Winter, Robert A Rissman. Modulation of Amyloid-β and Tau in Alzheimer’s Disease Plasma Neuronal-Derived Extracellular Vesicles by Cerebrolysin® and Donepezil. Journal of Alzheimer’s Disease (2022) doi: 10.3233/jad-220575

Мутная вода

Как получилось, что старомодный препарат с глупым названием получил такую дурную славу? Давайте посмотрим, с чего все началось.

Похоже, церебролизин попадает в категорию «холистической медицины». В китайском языке есть поговорка «以形補形», которая означает что-то вроде «исцелить орган (или часть тела), съев соответствующий орган (или часть тела) животного или что-то похожее по форме или цвету». Я уже упоминала, что церебролизин получают из свиного мозга?

В Гонконге название препарата имеет особенно благожелательное звучание (施普善), что в переводе означающее «делиться / широко распространять доброту». Для людей в 1970-х годах или в относительно слаборазвитых странах вполне вероятно представлять себе терапевтический эффект чего-то широко доступного и, вероятно, дешевого. Но все же кажется странным, что Маслиа, имея в своем распоряжении все современные лекарства, так увлекался церебролизином на протяжении почти двух десятилетий. Мы знаем, что Маслиа получал церебролизин от EVER Pharma в 1990-х годах, как указано в работе Masliah et al., 1999.

Первая работа Мёсслера о церебролизине датирована 1997 годом, это было клиническое исследование на 645 австрийских пациентах, страдающих деменцией (Rainer et al 1997). Совместные публикации Маслиа и Мёсслера по церебролизину появились в 2002 году (Rockenstein et al 2022). В том же году Маслиа начал публиковаться вместе с Манфредом Виндишем (Manfred Windisch), бывшим до 1999 года генеральным директором австрийской компании EBEWE Pharma, которая до 2008 года владела производителем церебролизина EVER Pharma. В 2000 году Виндиш был редактором книги издательства Springer «Advances in Dementia Research», последние главы которой посвящены церебролизину. Одна из них была написана Маслиа, две — Виндишем вместе с его испанским коллегой Хосе Антоном Альваресом (который позже работал с Риссманом):

Advances in Dementia Research (2010), под редакцией Винидиша

В последний раз Виндиш и Маслиа сотрудничали в 2013 году. Но Мёсслер продолжал сотрудничать как с Маслиа, так и с Мурешану (и парой Шарма), за исключением одного исследования, Alvarez et al 2016.

Мёсслер занимал руководящие должности в компании EVER Pharma с 2006 по 2015 год. В 2008 году от имени EVER Pharma он вместе с Маслиа и его тогдашним работодателем, Калифорнийским университетом Сан-Диего, стал соучредителем калифорнийской биотехнологической компании Neuropore Therapies.

Отдельная работа по переходу от пептидов к малым молекулам ведется в отношении а-синуклеина. Маслиа представил работу, проделанную в биотехнологическом партнерстве Калифорнийским университетом в Сан-Диего и компанией EVER Neuro Pharma, австрийским поставщиком церебролизина, пищевых добавок для «умственной активности» и апоморфина, агониста дофаминовых рецепторов для инъекций при прогрессирующей болезни Паркинсона. Новая компания под названием Neuropore Therapies, Inc. пытается использовать данные, полученные при исследовании пептидов, блокирующих агрегацию a-синуклеина, для получения небольших молекул, способных предотвратить димеризацию и последующее образование олигомеров. Идея состоит в том, чтобы стабилизировать мономерный а-синуклеин и получить функциональную молекулу, которая не вступает в токсичный путь агрегации, говорит Маслиа. В Цюрсе он рассказал, как ученые из его исследовательской группы нашли в С-конце а-синуклеина мотив, который показался им подходящим для стыковки с пептидами. Они протестировали несколько пептидов на способность блокировать агрегацию, а затем превратили их в пептидомиметики для создания аналогов. Много экспериментов спустя ученые получили изоиндол-пиримидо-пиразиновое соединение под названием NPT100-18A. 

Форум Альцгеймера 2012, с Маслиа и Виндишем.

Был ли церебролизин действительно настолько интересен для Маслиа, что он опубликовал о нем 21 статью, или дело в чем-то другом? Как видно из хронологии, первое исследование церебролизина, с которым были обнаружены серьезные проблемы, было проведено Маслиа (Rockenstein et al., 2006). В последующие годы Маслиа, Мёсслер, Мурешану и Шарма опубликовали ряд исследований, на которые позже обратили внимание сыщики. Согласно нашим данным, другие мелкие игроки начали публиковать мошеннические статьи о церебролизине только в 2013 году. Судя по хронологии, «надежды и обещания», содержащиеся в «своде литературы», созданной основными игроками с 1990-х до начала 2010-х годов, подготовили почву для появления большего количества мошеннических статей. До конца 1990-х годов у церебролизина была тихая, скучная история. Интерес к нему начал расти в конце 1990-х годов, примерно в то время, когда известный американский нейробиолог Маслиа начал публиковать о нем статьи. Ниже приведены некоторые исследования, проведенные сторонниками церебролизина.

Статья Abdel-Salam et al., 2013, помечена Кевином Патриком и мной, содержит многочисленные дубликаты изображений:

• Omar Abdel-Salam, E A Omara, N A Mohammed, E R Youness, Y A Khadrawy, A A Sleem. Cerebrolysin attenuates cerebral and hepatic injury due to lipopolysaccharide in rats. Drug Discoveries & Therapeutics (2013) doi: 10.5582/ddt.2013.v7.6.261

Две статьи из Китая – Liu et al., 2022, и Tao et al., 2021, содержат идентичные вестерн-блоты с разными обозначениями.

• Weihong Lu, Zhonghua Zhu, Dongliang Shi, Xiaoyu Li, Jingzhi Luo, Xingzhi Liao. Cerebrolysin alleviates early brain injury after traumatic brain injury by inhibiting neuroinflammation and apoptosis via TLR signaling pathway. Acta cirurgica brasileira (2022) doi: 10.1590/acb370605
• Yunna Tao, Yeping Xu, Meng Shen, Xiaoyan Feng, Yan Wu, Youping Wu, Liuyan Shen, Yuhai Wang. The neuroprotection of cerebrolysin after spontaneous intracerebral hemorrhage through regulates necroptosis via Akt/ GSK3β signaling pathway Acta cirurgica brasileira (2021) doi: 10.1590/acb361002

Статья Abdel-Salam et al., 2014, помеченная Шолто Дэвидом (Sholto David), содержит многочисленные клонированные элементы.

• Omar Abdel-Salam, Nadia Mohammed, Eman Youness, Yasser Khadrawy, Enayat Omara, Amany Sleem. Cerebrolysin protects against rotenone-induced oxidative stress and neurodegeneration Journal of Neurorestoratology (2014) doi: 10.2147/jn.s50114

Статья El-Marasy et al 2021 из Египта содержит дубликаты изображений.

• Salma A El-Marasy , Sally A El Awdan , Azza Hassan , Omar A Ahmed-Farid , Hanan A Ogaly Anti-depressant effect of cerebrolysin in reserpine-induced depression in rats: Behavioral, biochemical, molecular and immunohistochemical evidence Chemico-Biological Interactions (2021) doi: 10.1016/j.cbi.2020.109329

Турецкое исследование Tonge et al 2023, отмеченное Рене Аквариусом (Rene Aquarius), содержит дубликаты изображений.

• Caghan Tonge, Pinar Kuru Bektasoglu, Ahmet Gulmez, M Erhan Turkoglu, Ata Turker Arikok, Berrin Imge Erguder, Bora Gurer, Hayri Kertmen. Cerebrolysin Amelioration of Spinal Cord Ischemia/ Reperfusion Injury in Rabbit Model. Turkish Neurosurgery (2023) doi: 10.5137/1019-5149.jtn.42362-22.6

Вот список статей о церебролизине со ссылками PubPeer

Ключевые моменты

На основании хронологии, я бы предположила, что Мёсслер представил церебролизин Маслиа в конце 1990-х годов, а Мурешану - несколькими годами позже. Согласно его профилю в LinkedIn, с 2006 по 2015 год Мёсслер занимал видные должности в EVER Pharma.

Связано ли это как-то с его успехом в деле внедрения церебролизина известным исследователям в Европе и США? Интересно, что в 2008 году он вместе с Маслиа стал соучредителем компании Neuropore. Далее я хочу высказать предположение, что Мурешану представил церебролизин Хари Шанкеру Шарме в конце 2000-х годов, и с тех пор они вдвоем решили опубликовать почти все статьи о церебролизине (2010-2023). Что это даст этим игрокам? Ваше предположение не хуже моего.

А вот это даст многочисленным пожилым пациентам, у которых появился проблеск надежды на появление излечения на горизонте?