It's ATRAP! Роль кожи в регуляции давления

Артериальная гипертензияостается одной из ведущих причин глобальной заболеваемости и смертности, что связано с сохраняющейся высокой распространенностью недостаточного контроля артериального давления (АД), несмотря на большой прогресс в лекарственной терапии.

В рамках этой ситуации нужно отметить, что ткани дермы и эпидермиса, особенно кератиноциты, производят множество гормонов и обладают рецепторами к ним. Более того, кожа производит большинство компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), включая ангиотензин, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ангиотензин 2 (АТ II) и рецептор АТ II 1 типа (AT1R). Известно, что вместе с циркулирующей РАС существуют и тканеспецифические РАС, такие как сердечные, почечные и сосудистые, могут также обладать собственной активностью, внося вклад в регуляцию системного АД и его патофизиологию. Однако функциональная роль предполагаемой «кожной РАС» в контроле АД оставалась неясной.

В этом контексте исследование Taguchi и соавт. предоставило комплексное доказательство участия кожи в контроле системного АД через локальную РАС, включающую в белок, ассоциированный с рецептором ангиотензина II 1-го типа (АТRAP). ATRAP ингибирует патологическую передачу сигналов AT1R через интернализацию рецептора (перенос рецептора с мембраны внутрь клетки через эндоцитоз). В их исследовании образцы человеческой кожи показали стойкую связь между экспрессией мРНК ATRAP (Agtrap) и систолическим АД, давая предполагатьклиническую значимость ATRAP в регуляции АД.

Параллельно эта же команда провела исследование роли РАС кожи в патофизиологии АГ на образцах кожи человека и генно-модифицированных мышах и подтвердила ее пригодность в качестве потенциальной мишенитерапии АГ. Примечательно, что именно экспрессия мРНК ATRAP в коже, а не AT1R, оказалась однозначно и негативно связана с уровнем АД как у людей, так и у генно-модифицированных мышей, что подтвердилось обострением АГ после введения АТ II. Оно же нивелируется применением блокаторов рецептора ангиотензина (БРА) и отсутствует в случаеAT1R-дефицитных кератиноцитов.

Механизм был открыт посредством исследования на мышах, нокаутированных по кератиноцит-специфическому ATRAP. После инфузии патологического ангиотензина II у этих мышей давление выросло сильнее относительно группы контроля. Повышение сопровождалось кожной вазоконстрикцией и усилением экспрессии ангиотензиногена и АТ II, отражая усиление местной РАС при дефиците ATRAP. Прямую связь «АТ II — AT1R — РАС» ученые доказали с помощью снижения давления введением БРА или удалением AT1R в кератиноцитах. Эта регуляторная петля отражает парадигму тканеспецифических систем РАС, например, внутрипочечной РАС, где локальный синтез АТ II играет критическую роль в развитии АГ и повреждении органов-мишеней.

Этим исследованием авторы, во-первых, доказали влияние кожной РАС на АД (как минимум у мышей) параллельно почечной системе, а во-вторых, элегантно определили механизм работы ATRAP и местной РАС через нокаут гена у мышей, который нивелировался терапией БРА, тканеспецифическим удалением AT1R и системным введением АТ II. В случае введения АТ II нокаутированные мыши существенно превзошли обычных по синтезу ангиотензиногена, отражая недостаточную выраженность отрицательной обратной связи. Это создало модель кожной РАС как важного регулятора сосудистого сопротивления.

Для изучения клинической связи между активностью РАС кожи и АД ученые проверили связь экспрессии мРНК AGTR1 (кодирующего AT1R гена) и AGTRAP (кодирующего ATRAP гена) в образцах кожи у 58 пациентов с раком прямой кишки, прошедших лапароскопическое хирургическое вмешательство с колостомой. Характеристика пациентов отражена в. Не было обнаружено стойкой связи между экспрессией мРНК AGTR1 и уровнем АД. И напротив, экспрессия мРНК AGTRAP оказалась стойко отрицательно связана с уровнем АД. Дополнительный анализ когорты без антигипертензивной терапии (n=33) показал тот же тренд. Не было выявлено связи между диастолическим АД и экспрессией мРНК AGTR1 или AGTRAP.

У нокаутированных по кератиноцит-специфическому ATRAP мышей гистлогия кожи не отличалась от контрольной группы, что говорит о нормальном развитии ее архитектуры. После ученые проверили эффект удаления ATRAP на АД через модель инфузии АТ II. Неинвазивное измерение обычного АД не выявило разницы у интактныхи нокаутированных мышей, в то время как инфузия АТ II повысила АД у нокаутированной группы. Отличий в ЧСС не было ни у одной из групп. Далее было измерено суточное АД, которое в группе нокаутированных мышей оказалось выше по показателям сАД, дАД и среднего АД. Соотношение массы сердца к телу оказалось выше в группе нокаутированных мышей с АТ II- индуцированной АГ по сравнению с контролем, что согласовывается с результатами предыдущих замеров. В группе АТ II-индуцированной АГ у мышей наблюдалась повышенная экспрессия генов-маркеров АГ NPPB и ACTA1.

Эти результаты переопределяют сосудистое русло кожи как новый компонент регуляции артериального давления, ставя под сомнение натрий-центричные представления о патогенезе гипертонии. Таким образом, предполагается, что некоторые условия вроде дефицита ATRAP или усиленной активности кожной РАС системно влияют на гемодинамику (и АД в частности) через тонус сосудов кожи. Этот компонент оказал больше влияния на АД по сравнению с натрием. ВведениеАТ II нокаутированным по ATRAP мышам показала сниженную трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) и снижение кожного кровотока, которые были скорретированы вазодилатацией при нагреве.

Механизм, возможно, включает в себя сигнальные пути, регулируемые белком RhoA (ГТФаза, потенциально принимающая участие в регуляции клеточного цикла, деления и подвижности цитоскелета). После связывания АТ II с AT1R RhoA активирует фактор нуклеотидного обмена ARHGEF1, приводя к активации легких цепей миозина (ЛЦМ) и обеспечивая сокращение гладкой мускулатуры и повышение АД. Согласно Guilluy и соавтр, RhoA — обязательный участник АТ II-связанной АГ. Несмотря на отсутствие прямого измерения RhoA в кожных сосудах в исследовании Taguchi и соавт., их открытия уверенно указывают на вовлечение RhoA-связанных механизмов у ATRAP-дефицитных мышей. Это также повышает вероятность снижения выраженности кожной вазоконстрикции при АТ II-связанной АГ с помощью ингибиторов Rho-киназ (Rho kinase — ROCK). В пользу предположений о влиянии на тонус кожных сосудов топических ингибиторов ROCK говорит успешное применение молекул, таких как фазудил (управление раневым процессом) и Y-27632 (ускорение регенерации через контроль кератиноцитов).

Далее авторы первоначального исследования проанализировали фенотипы ATRAP для выяснения патофизиологии кожной РАС и механизмов развития АГ.

ATRAP действует как агонист карбоксильного домена AT1R и обеспечивает конститутивную интернализацию AT1R в цитоплазму, что выражается в локальном ослаблении сигнального пути (читай — эффекта) AT1R. Фактически, тканевое усиление экспрессии ATRAP угнетает активацию локального пути AT1R, а снижение ATRAP, напротив, усиливает активацию локальной РАС и связанные с ней повреждения, особенно в почках. Стало известно и о повышении диуреза у нокаутированных (по ATRAP) мышей при сравнительно равном объеме жидкости в теле у ненокаутированных мышей одного генотипа, что говорит о снижении трансэпидермальной потере влаги (ТЭПВ). Ученые обнаружили, что температурная вазодилатация нивелировала разницу. Это говорит в пользу связи РАС-связанной вазоконстрикции со снижением ТЭПВ и повышении АД. (рис. 1, текст 2).

Хотя эта гипотеза представляет интерес, для её подтверждения и развития данной концепции как потенциальной стратегии терапевтических вмешательств при артериальной гипертензии в будущем необходимы дальнейшие исследования.

Если новая модель с учетом эндокринной и сосудистой роли кожи в контроле системного АД подтвердится на людях, это позволит предложить новую терапию резистентной АГ, нацеленную на кожную РАС и ее компоненты, такие как ATRAP и AT1R. Примечательно, что чрескожное применение БРА показало свой гипотензивный эффект у животных, поддерживая дальнейшую проверку применимости в будущем. Открытым остается вопрос о личном вкладе сосудов кожи в регуляцию АД.

Для изучения патофизиологических механизмов вызванной АТ II артериальной гипертензии у нокаутных мышей исследователи оценили объем плазмы, функцию почек, накопление натрия в тканях и почечную регуляцию натрия.

Не отличались объемы плазмы (рис. 9а), на 10 сутки теми же остались и клиренс креатинина, креатинин в плазме, мочевина и азот. В группах АТ II-индукции отличий не было в объеме воды, содержании Na+ в коже и тканях тела, что говорит о непричастности накопления Na+ к обострению АГ у нокаутированных мышей. Для валидации был проведен анализ метаболического профиля всех мышей на протяжении 10 суток, и в разных по генотипу группах он не выявил существенной разницы в массе тела, потреблении воды, пищи, объемах выделений и кумулятивного объема натрия. Однако водный баланс в группе ноукаутирвоанных мышей с АТ II-инфузией оказался ниже по сравнению с контрольной группой АТ II-инфузий. Это говорит о увеличении соотношения объема мочи к выпитой жидкостиу нокаутированных мышей, то есть доля выведенной воды через мочу у них оказалась выше. На основании этих сведений ученые предположили, что эффект связан со снижением внепочечной потери воды, а не с вызванным увеличением АД при гипертоническом фенотипе усиленным диурезом. С учетом отсутствия значимой разницы в метаболическом профиле мышей снижение водного баланса оказалось связано с падением ТЭПВ у нокаутированных мышей при введении им АТ II, так как остальные показатели относительно группы контроля в тех же условиях разницы не показали.

ТЭПВ показывает пассивную потерю жидкости через кожу, ассоциированную с кожным кровотоком. На основании этого ученые выдвинули и проверили гипотезу о снижении ТЭПВ у нокаутированных мышей как признака ускорения вазоконстрикции, что обостряло в итоге течение у них АГ. Они измерили кожный кровоток, ТЭПВ и АД при воздействии тепла с температурой тела в 36,5 °C. У нокаутированных и обычных мышей в группе введения АТ II показатели кожного кровотока и ТЭПВ были существенно снижены, а уровень АД — повышен. Для валидации влияниякожной РАС на ТЭПВ и местный кровоток ученые дополнительно измерили эти параметры у нокаутированных по ATRAP/AT1R мышей. У мышей с двойным нокаутом разница с контрольной группой обнаружена не была, в отличие от характерного для нокаутированных только по ATRAP подъема АД с падением ТЭПВ и кровотока. Тем самым ученые доказали связь кожной РАС с регуляцией кровотока и ТЭПВ.

Дополнительно нужно изучить влияние общих факторов здоровья (ожирение, возраст, чувствительность к соли ) на РАС кожи у людей, так как они оказывают разное влияние на животных. Также вниманию подлежит и взаимосвязь иммунной системы с РАС, таких как усиление иммунного ответа с ведущим к сосудистой дисфункции при активации РАС в коже, а также сигнальной роли Т-клеток в регуляции кожной реакции на АТ II, подчеркивая их роль в балансе АД. Напротив, делеция AT1R, специфичных для макрофагов, по-видимому, преимущественно снижает сосудистое воспаление и окислительный стресс, оказывая более умеренное влияние на артериальное давление. Это подчеркивает клеточно-специфический вклад в иммунный сигнальинг AT1R как части патофизиологии АГ.

Суммируя ранее сказанное, Taguchi и соавт. провели достаточно скрупулезное исследование системы контроля АД в коже, идентифицировав систему ATRAP-AT1R как балансира ответа на АТ II-индуцированный подъем давления и АГ. Кожная РАС является автономной и пригодной мишенью для управления тонусом сосудов. Ее действие заключается в контроле степени ответа AT1R путем интернализации его при активации ATRAP, что при дефиците второго приводит к избыточной вазоконстрикции и снижении ТЭПВ с ростом АД как в клеточных моделях человеческого происхождения, так и у генно-модифицированных мышей, а накопленная вода выступает драйвером роста АД. Вместе с тем, эта система является хорошей мишенью для разработки лекарств, действующих на компоненты локальной РАС, так как применение топического БРА (олмесартана) нивелировало симптомы АГ при дефиците ATRAP. Такие препараты могут стать хорошим подспорьем в терапии резистентной АГ, стратегия которой долго смотрела, главным образом, в сторону сердечно-сосудистой системы, давая ученым многообещающие и легкодоступные цели для разработки терапии.

Источники:

1. Kawarazaki W. Beyond the kidney: ATRAP and the skin renin-angiotensin system in hypertension. Hypertens Res. 2025;48(10):2747-2749. doi:10.1038/s41440-025-02336-3.
2. Mukoyama M. The skin renin-angiotensin system and hypertension: A TRAP for blood flow capture and water release. Hypertens Res. 2025;48(11):3039-3041. doi:10.1038/s41440-025-02329-2.
3. Taguchi S, Azushima K, Kitada K, Morisawa N, Kidoguchi S, Morita R, et al. Keratinocyte-specific angiotensin II receptor-associated protein deficiency exacerbates angiotensin II-dependent hypertension via activation of the skin renin-angiotensin system. Nat Commun. 2025;16(1):4789. doi:10.1038/s41467-025-60041-8.